再生不是梦:用Matrix重建你的身体

来源:果壳网| tzb 发表于 2013.10.14| 点击数5308

曾被认为仅仅是身体细胞支架的基质(matrix),在前所未见的程度上,能使再生成为了可能。图片来源:《新科学家》

(文/ Andy Coghlan)“一开始,只是膝盖附近有轻微痛疼,可能是蚊子叮的,”伊丽莎白·罗博(Elizabeth Loboa)说。但是抗菌药膏不管用,而且两周内1处伤口变成了3处。从伤口的外形来看,她的医生推测可能是超级细菌MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌),并开了强效口服抗生素的药方。这是将诱惑放大的关键点,她说:“我决定尝试我自己研发出来的治疗方法,而不是吃这些药片。”

罗博不是普通的病人。在她位于美国北卡罗莱纳州立大学的实验室中,材料工程师已经制成了一种特殊的、能够自我降解的超级绷带,它能够快速愈合感染的伤口,不需要按标准疗程使用抗生素,也不会留下疤痕。

罗博的超级绷带的核心,是一种可降解的材料。除了你体内新生的、健康的细胞以外,它不会留下任何东西。更重要的是,今后相同的手段可用于治愈从肌肉撕裂、消化组织损坏到骨折等各种病痛。一些研究者已经成功用它重建了整个受伤的器官,未来它或可在修复大脑方面起到重要作用。瑞典哥德堡大学的苏切特拉·苏米尔安-霍尔格森(Suchitra Sumiran-Holgersson)说:“这真是令人兴奋的事情,我们正尝试创造一个全新的人类个体。”

这种超级物质是什么?在人体内,它被称为细胞外基质(extracellular matrix),一种将活细胞从血管、器官或皮肤表层去除后留下的物质。这种支架使我们身体的各个部位有了其不同的细微形态与硬度。

我们曾经认为,这就是它的全部功能。美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学的再生医学家史蒂文·巴迪拉克(Steven Badylak)说:“所有人都认为基质仅仅是将所有东西架住而已,”他是基质疗法的早期先锋人物之一。再生医学研究者相信基质是不错的支撑体,很早就尝试用它来重生器官。例如,在动物试验中,他们会取出一个肾脏,用温和的洗涤剂将上面的细胞处理掉。然后,他们将剩余无活性的基质作为模板来存放实验的主角——能够将基质重新填充并变活的干细胞。

但是在几年前,基质更多的作用得以展现。巴迪拉克说:“现在我们相信,它的结构是次要的,它有许多重要的作用。”

不只是支架

首先,基质并不是生物学上缄默的旁观者,不仅包含了许多无活性的结构蛋白,如胶原蛋白(collagen)和弹性蛋白(elastin),还包含能引导正确细胞在正确时间固着在正确地点的蛋白质,如钩状的纤连蛋白(fibronectin)和整连蛋白(integrin),它们能为特定细胞提供分子锚着点。

一旦它们召集到正确的细胞,基质便会展现它的另一大作用:它能依据细胞在基质内承受的张力,引导它们转化成骨骼细胞、肌肉细胞或脂肪细胞。这个张力是每日肌肉运动力量的附加产物。在实验室中,张力则是由人工操作基质硬度来完成。例如,高张力能够使所有进入的干细胞变成肌肉或骨骼,而在相对松弛的基质中,干细胞则会变成脂肪细胞。

最终,在引导干细胞成为正确的细胞之后,基质还有办法灌溉它们,使它们继续成长为大型结构。基质中还存在强效生长因子帮助血管形成,为生长中的器官提供氧气。

开发这些特性能为我们培养器官带来变革。2013年年初,美国波士顿马萨诸塞州综合医院的哈拉尔德·奥特(Harald Ott)成功培育出了世界上第一个能运作的人工肾脏。肾脏是一个极为复杂的器官,干细胞研究者一直都认为,需要多种类型的细胞才能使其生长。奥特惊讶地发现,他只将两种细胞填(一种类血液干细胞注入血管,另一种内皮细胞注入过滤血液的曲折管道)充进了一个去细胞的肾脏基架中,所有种类的细胞就在它们应有的位置形成了。人工肾脏在白鼠体内运行良好,激励了奥特正利用相似技术培育心脏、肺和胰。他的实验室并非唯一一个追逐这一目标的实验室,苏米尔安-霍尔格森说:“我们正致力于培育肝脏、心脏、肾脏、食管、喉和肠。”

但器官并不是唯一我们想要再生的目标,巴迪拉克立即意识到,基质的锚定作用可以帮助他解决不同的问题——肌肉生长。损坏的肌肉能够在一定程度上再生,但如果某一特定肌肉群受到严重伤害,伤疤组织将阻碍肌肉的重生。从身体其他部位移植肌肉是目前唯一的办法,但巴迪拉克说,移植的肌肉不能很好地发挥作用。通常,这样的伤害就意味着截肢手术和安装假肢。

但是,如果你能利用基质从自身体内吸引并培育肌肉呢?此类情形并非首次出现了,之前从遗体上取下来的去细胞气管,就成功地在病人体内长出了新的、正常工作的气管。因此巴迪拉克进行了这种尝试:他利用从猪膀胱中取出的基质来再生6位病人的大群肌肉,这6位病人都在车祸或其他损伤中丧失了大量的肌肉。罗恩·斯特朗(Ron Strang)是一位28岁的美国海军战士,他自愿参与了此次试验,他的股四头肌在阿富汗的一次街道爆炸中受到重创。巴迪拉克说:“在没有帮助的情况下,罗恩根本离不开轮椅。”

利用外科手术清理掉残留疤痕组织后,巴迪拉克直接将一块基质放置在伤处,小心地保持它对身体的紧绷状态,以使它能顺利变成肌肉,而非脂肪。

初期结果令人惊讶:6个月后,猪的基质消失了,取而代之的是一个新的、完整的、天然的、其上附着肌肉的、自愿者自己的基质。

斯特朗说:“我外出徒步,还能骑自行车了。”他甚至还玩起了橄榄球和篮球。其他自愿者也有明显的改善,巴迪拉克说:“我们让之前无法站立的人能骑车登山了。”他的下一个目标是,让接下来的80个自愿者恢复至少25%的功能。

再造肌肉是一方面。如何重生断骨呢?这正是美国匹兹堡卡梅尔医疗公司在做的事情。除此之外,这家隶属于卡耐基梅隆大学的公司正在使用的基质,是由人类血液制造而成的。这家公司的管理者艾伦·韦斯特(Alan West)说:“我们的材料实际上是高浓度的血液凝块。”正是近来动物实验的成功,促使韦斯特在人类自愿者身上进行尝试。

这种生面团一般的物质携带了许多能促进骨骼修复的生长因子。在南非长达一年的实验中,这种“骨骼填充剂”应用到了10位自愿者断裂的小腿骨或胫骨上。虽然韦斯特说目前报道实验结果还为时尚早,但他暗示,在自愿者身上观察到的快速康复,能够使他们获得更大规模实验的批准。这些实验将在欧洲展开,会在其他骨骼上进行。

与超级病菌抗争

不过,天然基质的功能仍有限制——罗博知道天然的人类细胞外基质是不抗菌的。但她真正开始思考这一问题,是源于一位朋友去医院进行踝关节更换手术后伤口感染了MRSA。“最后她不得不截去膝盖以下的腿部,”她说,“对于如何再生不同组织,我们已经了解了很多,但如何才能保护你不受耐药超级病菌的入侵呢?”

因此,罗博开始致力于研发一种可以身兼两任的合成基质。这需要在不将新鲜肉体暴露给细菌的情况下,让基质慢慢转化为病人自身的组织。她说:“解决方法就是,不需要更换的绷带。”

通常,基质来源于人类或猪的遗体。为了研发她自己的版本,罗博从聚乳酸(polylactic acid,一种用于医学移植的、能够被生物降解的物质)开始,将其塑造成能模仿皮肤结构的纤维。“奇妙之处在于我们能用这些纤维做的事情,我们能让它们成为固态的、有孔的或者凹陷的结构。”她选择了一种有孔结构,能够在其中充填抗炎药的混合物和银离子抗菌剂(Silvadur,一种含有少量银离子、可对包括MRSA在内的大多数耐药细菌产生致命效果的物质)。这种材料通过两个阶段发挥作用:首先释放物会将所有病菌覆盖,然后次生防卫系统慢慢渗出以摧毁任何入侵者。结构决定了银离子与其他药物的释放速度。罗博对银离子在猪体内的渗透进行了测试:就连由MRSA或大肠杆菌造成的4厘米长的伤口都能被修复。

在观察了许多次绷带对病猪发挥效用后,她将其用在了自己的伤口上,这才是绷带的真正意义所在。她说:“我将它贴在伤口上,3天后疼痛感就消失了。”不久,绷带也不见了,留下了一道深色的伤疤,现在就连伤疤也几乎消失了。罗博计划将她的成果公诸于众,但有一条信息除外——她说:“我不会泄漏自己伤腿的数据。”

北卡罗莱纳州立大学的伊丽莎白·罗博,用她自己在实验室里研发出来的超级绷带,治好了自己腿上的MRSA超级细菌感染。这种绷带的核心,是一种以基质为基础的可降解的材料。图片来源:asiancorrespondent.com

合成基质还可用来建造模板,提供比天然更为强健的身体部位,成百上千万需要每年进行肾脏透析的人群将从中获益匪浅。

透析对身体来讲是残酷的:你需要被挂在机器上,一周清洗3次血液,胳膊静脉还得扎大洞。为了在几小时内完成肾脏几天的工作量,血液必须被强迫高速在系统中循环,这种过度使用通常会导致静脉堵塞,因此医生不得不持续对它们进行疏通。如果这些措施失效,就有可能要从身体其他部位移植静脉过来,但这需要几个月的时间让移植静脉成长。同时,长时间插入塑料导管也极易造成感染。美国耶鲁大学的组织工程师劳拉·尼可拉森(Laura Niklason)说:“这非常痛苦,也非常疼。”

因此,尼可拉森和她的同事致力于研发一种改良的天然静脉基质部分,它将比静脉更加强劲有力。为了完成这项工作,他们首先设计了一种能快速进行生物降解的聚合物,并将它塑造成与静脉尺寸大小完全相同、管壁却更厚的管子中。然后他们用人类胃肌细胞覆盖管子,几天后,细胞在天然胶原蛋白基质的基础上完全取代了聚合物管。除了管壁更厚更能承受透析强大的压力外,它与病人的静脉完全相同。在去细胞化作用后,这些管子通过外科手术植入病人体内,以扮演透析静脉的作用。尼可拉森将她研发的静脉基质在波兰30位自愿者的胳膊上进行了试验。几个月后,它们的运转情况优异。尼可拉森已计划在美国再进行20例移植。她对静脉基质期待极高,希望能开发出新的用途,比如将它们用作冠状动脉旁路。

有人认为,人工基质仍然不完全具备天然基质的无数特性。在瑞典哥德堡大学致力于人工材料的苏米尔安-霍尔格森认为,尽管合成移植物具备潜力,但天然基质对建造器官仍非常关键。她说:“由于天然基质在吸引及分化细胞方面有许多重要的控制因素,因此无庸置疑,它仍然是首选。”

对于某些实例而言,创造将人工与天然两个世界的优势联合起来的杂合物质已成为可能。这为克罗恩病(Crohn’s disease)造成的最严重后果——肛瘘的治疗开启了光明大道。

克罗恩病导致的脓肿会造成肠部穿孔,之后排泄物会通过皮肤渗出——在最糟糕的情况下,排泄物甚至能渗入体腔。在美国印第安那格林维尔经营Techshot公司(主营商用医疗器械的设计)的尤金·博兰(Eugene Boland)说:“得克罗恩病20年后,50%的病人会发生前述情况,其中半数的病人都无法治愈。”之后,掺杂着尿布和常年服用止痛药的情景,非常糟糕和令人绝望。

博兰与美国路易斯维尔大学联合设计了一种基于基质的瘘管塞。他使用了一种与罗博的纤维类似的成分——聚已酸内酯,这种材料能链接起来,为细胞提供额外的空间。他还在其中添加了作为天然基质成分之一的纤维蛋白原,它能帮助伤口愈合。

为了将瘘管塞安置进两名克罗恩病患者体内,博兰用患者自身的脂肪表层细胞覆盖了杂合基质,然后将塞子植入已有几年不接受任何治疗的瘘管内部。在两位患者体内,瘘管塞都发挥了作用。他说:“在两周后,肠部穿孔就闭合了。”他希望在进行完整的试验之前,再治疗20例这样的患者。

重建大脑

基质拥有一系列灿烂的前景。比如,罗博正致力于研发基质的多层版本,能够对严重车祸中遭受的多种组织伤害进行同时再生修复。美国得克萨斯农工大学的格雷格·比克斯(Greg Bix)发现了一种基质的关键成分:被中风损坏的大脑基质释放的一种信号分子——基底膜蛋白多糖域五(perlecan domain five,DV)。它能促进大脑完全自我修复,同时促进新血管的生长。比克斯向人工引发中风的白鼠体内注射DV,结果令人震惊。他说:“两个星期后,你根本无法分辨它们得过中风。”

这些治疗方法成为现实之前还有很长的路要走,但罗博充满信心,相信在不久的将来,她的想法会转化为治疗皮肤伤害的方法。同时,虽然主要人工器官的出现还需要十几年的时间,但如奥特及其他研究者断言的那样,基质会帮助治愈更多常见的身体损伤,如巴迪拉克等人所致力的肌肉、骨骼和组织修复。

随着抗药性细菌在医院内外滋生繁衍,最简单的皮肤伤害都有可能产生严重威胁,这也正是罗博的免更换绷带的意义所在。罗博说:“现在,医院可是个极为可怕的地方。”

 

编译自:《新科学家》,Rebuild your body

转自http://www.guokr.com/article/437476/

 

 


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