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基本信息

项目名称:
基于计算机模拟技术的新型抗肿瘤药物分子的发现
小类:
生命科学
简介:
本项目有效的将计算机模拟技术应用到新型抗肿瘤药物分子的发现,构建了针对Bcl-2蛋白和CDK1蛋白的药物快速筛选模型,可有效的缩短新型抗肿瘤药物研发的周期,节省大量的人力物力。在实际应用中已发现多个对CDK1具有抑制剂作用的新型先导化合物,有进一步开发成为抗肿瘤药物的价值。同时本项目通过方法学研究,探索了多种电荷计算方法在分子对接研究中的适用性,有效的提高了分子模拟的精度。
详细介绍:
本研究综合应用比较分子立场分析、高通量虚拟筛选、分子对接、分子相似性分析等多项国际先进的计算机模拟技术,针对新型抗肿瘤药物靶点Bcl-2蛋白和CDK1蛋白构建了药物筛选与发现平台,并成功利用该平台的发现一系列具有生物学活性的新型抗肿瘤药物前体,目前正在进行深入开发,有成为新型抗肿瘤药物分子的潜力。因此,本研究可应用于新型抗肿瘤药物分子的合理设计与快速发现,能够快速、高效的发现大量药物线索,有效的节省了研发时间与经费,运用前景广阔。 研究成果简介: 1.以第一发明人申报国家发明专利三项,国内外科技查新结果为:未见相同文献报道; 2.发表SCI论文1篇(《Protein and Peptide Letters》,第一作者,影响因子1.755); 3.发表中文核心论文一篇(《中国新药杂志》,第一作者,即将于2011年7月第14期刊出); 4.发表会议论文一篇(“方圆制药第三届全国大学生药苑论坛”) 5.已投稿SCI论文一篇(《Journal of Compuational Chemistry》,第一作者,影响因子3.769)。 研究内容简介: 1. 基于Bcl-2蛋白抑制剂的三维定量构效关系研究。 在一系列已知Bcl-2蛋白抑制剂基础上,运用比较分子立场分析法(CoMFA)构建了该类药物的三维定量构效关系模型(3D-QSAR)。结合分子相似性分析、分子能量优化、柱滤值与阈值优化等多种手段,有效的提高模型的合理性,获得了具有良好预测能力的3D-QSAR模型,可用于指导今后该类抑制剂的合理设计与生物活性预测。 2. 以Bcl-2蛋白为抗肿瘤药物靶点的虚拟筛选模型。 以Bcl-2蛋白为靶点,构建了快速虚拟筛选模型,并利用该模型从ZINC小分子片库和天然产物库中筛选确定了10个对Bcl-2蛋白具有潜在结合能力的化合物。该项虚拟筛选模型主要基于加州大学洛杉矶分校Kuntz课题组研发的Dock程序和美国斯克利普斯研究所研发的AutoDock程序。 3. 针对CDK1抑制剂的快速筛选方法及应用——发现新型CDK1抑制剂。 结合高通量虚拟筛选及体外活性测试,对ZINC化合物库中110万个化合物进行了药物筛选研究。CDK1蛋白的三维结构通过同源建模方式获得;筛选用的小分子数据库利用类药性筛选剔除成药性差的化合物,提高了成功率;最终结果采用多种打分函数进行一致性分析。通过体外活性测试目前发现了5个对CDK1具有一定抑制作用的新型化合物,有进一步开发的价值。 4. 分子对接软件方法学研究——提高模拟精度。 分子对接技术被广泛的应用于生物大分子与配体结合模式预测及高通量虚拟筛选,在现代创新药物发现中占据重要地位。AutoDock因其开放性和高精度已成为当前分子模拟研究中应用最广、引用率最高的程序。已有研究发现,小分子电荷的计算对于分子对接的准确性有一定影响,但迄今为止未有针对AutoDock程序的系统研究报道。因此,我们选用了8种半经验和经验电荷计算方法,研究了其在分子对接研究中的表现,探索不同类型电荷在分子对接研究中的适用性,有效的提高了模拟精度。

作品图片

  • 基于计算机模拟技术的新型抗肿瘤药物分子的发现
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作品专业信息

设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标

一、基本思路:Bcl-2和CDK1是国内外新型抗肿瘤药物研究的热点,然而目前有两个突出问题制约着国内该类药物的研究,一是研发周期长、成功率低、投资巨大,二是多数具有较好前景的药物前体被国外研究机构控制。本研究旨在利用计算机模拟技术针对Bcl-2和CDK1进行药物设计与筛选,有效的缩短了研发时间、提高了成功率,同时已发现多个未见报道的新型药物前体,为针对Bcl-2和CDK1的新型抗肿瘤药物分子研究提供基础。 二、创新点: 针对Bcl-2和CDK1这两个新型的抗肿瘤药物靶点,应用计算机模拟技术探索药物发现的新方法并寻找新的候选药物分子。 三、主要技术指标:1.运用比较分子立场分析法(CoMFA)构建了Bcl-2蛋白抑制剂的三维定量构效关系模型(3D-QSAR),可用于指导今后该类抑制剂的合理设计与生物活性预测;2.以Bcl-2蛋白为靶点,构建了计算机快速虚拟筛选模型,并利用该模型初步确定了10个对Bcl-2蛋白具有潜在结合能力的化合物;3.以CDK1为靶点,结合高通量虚拟筛选及体外活性测试,对ZINC化合物库中110万个化合物进行了药物筛选研究,最终发现5个对CDK1有抑制作用的新型化合物,具有进一步深入研究开发的价值;4.已有研究发现,化合物电荷的计算对于分子对接结果的准确性有较大影响,但对于公认的高精度对接软件AutoDock尚无该方面的系统研究。我们研究了8种电荷计算方法对AutoDock对接结果精度的影响,探索不同类型电荷在分子对接研究中的适用性,有效的提高了的精度。

科学性、先进性

目前,针对新型抗肿瘤靶点Bcl-2和CDK1进行高特异性抗肿瘤药物分子的研发是当前新药研发的重要方向。本研究运用多项国际先进的计算机模拟技术(比较分子立场分析、高通量虚拟筛选、分子对接等),针对Bcl-2和CDK1构建了药物筛选与发现平台,并利用该平台成功的发现了多个新型抗癌药物前体,有进一步开发成为新型抗肿瘤药物的价值。 与现有技术相比:(1)本研究选择的靶点为Bcl-2蛋白和CDK1蛋白,与传统抗肿瘤药物靶点RNA、DNA、微管蛋白相比具有高效、低毒、选择性强的优点;(2)本研究所采用的计算机模拟技术与传统药物研发的“泛泛合成,随机筛选”相比,能够快速、高效的发现大量药物线索,节省了研发时间与经费。 本项目在国内外同行评价中,获得中国工程院院士和《Medicinal Research Reviews》主编(全球最高级别的药学类学术期刊之一,影响因子8.92)的认可与推荐。研究内容在国内外具备新颖性,经国内外查新均未见相同文献报道。

获奖情况及鉴定结果

1、本作品获得第十二届“挑战杯”山东省大学生学生课外科技创新竞赛特等奖; 2、申报国家发明专利三项(201110146392.9;201110146209.5;201110146236.2); 3、委托山东省化工信息中心进行三项专利的科技查新,查新结论均为:国内外未见有相同文献报道; 4、学术论文被SCI索引期刊《Protein and Peptide Letters》收录,影响因子1.755 ; 在第三届全国大学生药苑论坛中获优秀论文奖;在学校“五四”论文评比中获一等奖。

作品所处阶段

实验室阶段

技术转让方式

专利

作品可展示的形式

图片,样品,现场演示,录像

使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测

本研究利用计算机模拟技术(三维定量构效关系、高通量虚拟筛选等),构建了针Bcl-2蛋白和CDK1的药物筛选平台,可应用于新型抗肿瘤药物先导化合物的合理设计与快速筛选,有效的缩短研发时间、降低研发费用。目前利用该平台已发现多个新型先导化合物对CDK1具有抑制活性,在未来新型的抗肿瘤药物开发中具有广泛的应用前景。同时,通过方法学研究探索了不同电荷在分子对接中的适用性,有效的提高了分子对接模拟的精度,为国内外该技术的应用提供了理论基础。 抗肿瘤药物在医药行业中中占据着重要的地位。据IMS统计,2008年全球抗肿瘤药物销售额达到 482亿美元,预测2012年市场规模将达到800亿美元。在我国,2008年抗肿瘤药物销售额达到58.45亿元。新型抗肿瘤药物分子的研发具有良好的市场前景。

同类课题研究水平概述

20世纪80年代中期,计算机模拟技术应用于创新药物发现和优化取得突破性进展,许多药物分子设计新方法快速发展,如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。近年来,基于计算机模拟技术的药物分子设计已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各个环节,并成为创新药物研究的核心技术之一。目前,美、英、日、德、法等发达国家均有一批由著名科学家带领的研究团队从事该领域的理论和应用研究。在我国,上海药物研究所、中国医学科学院药物研究所也在该领域取得突出的成绩。迄今,在计算机模拟技术的基础上,已有许多药物被设计、合成并成功发表和上市,这也标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进,已成为创新药物研究的核心技术之一。 近年来,随着人们对细胞周期相关信号通路和细胞凋亡机制的深入研究,许多新型抗肿瘤药物靶点逐渐问世,针对该类靶点进行高效、低毒、高选择性的新型抗肿瘤药物的研发已成为当前肿瘤药物研究的热点。其中,B-细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)这两个蛋白家族作为重要的细胞凋亡调节因子,是重要的新型抗肿瘤药物分子作用靶点,已有多个针对该类靶点的药物进入了临床试验研究。但目前针对这两个蛋白家族中的亚型Bcl-2亚型蛋白和CDK1亚型蛋白,仍然缺少真正具有选择性抑制的药物分子。 我们在研究中发现,国内外学者在Bcl-2和CDK1药物研究中,未能综合应用三维定量构效关系、高通量虚拟筛选等技术,在本项目中我们将充分利用计算机模拟技术的优势,针对Bcl-2蛋白和CDK1进行新型抗肿瘤药物分子的发现,为人类健康事业作出贡献。
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