主办单位: 共青团中央   中国科协   教育部   中国社会科学院   全国学联  

承办单位: 贵州大学     

基本信息

项目名称:
药物中间体(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成与研究
小类:
生命科学
简介:
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物,可改善老年性痴呆和记忆障碍患者的记忆功能。(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是奥拉西坦和阿托伐他汀钙的重要中间体,因此以低价、简便、安全的生产工艺来合成(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯就格外重要了。我们以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,用硼氢化钠为还原剂,分别从反应溶剂、反应温度、反应时间、反应浓度等四个方面进行考察,最终得出实验结论。
详细介绍:
奥拉西坦为吡拉西坦的类似物,可改善老年性痴呆和记忆障碍患者的记忆功能。机理研究结果提示,本品可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成,提高大脑中ATP/ADP的比值,使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。奥拉西坦是具有独特的多重作用机制的脑保护剂,治疗脑损伤与改善脑功能同步进行,建立自主生活能力,适用于脑损伤及脑损伤引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。 (R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是奥拉西坦和阿托伐他汀钙的重要中间体,因此以低价、简便、安全的生产工艺来合成(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯就格外重要了。而现有的工业化生产(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的工艺是用氰化钠与环氧氯丙烷反应得到4-氯-3-羟基丁腈,而后与盐酸乙醇溶液反应得到目标产品,此工艺中用到了剧毒氰化钠、盐酸乙醇溶液以及昂贵的钯碳催化剂。 于是我们设计了如下试验,以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,用硼氢化钠为还原剂,分别从反应溶剂、反应温度、反应时间、反应浓度等四个方面进行考察。最终在反应条件为以乙醇为溶剂,在0℃下、10%的浓度、反应2h时还原得到(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的收率最高,经过精馏得到纯度为98%以上的精制品。总收率在70%左右。

作品专业信息

撰写目的和基本思路

研究的目的:摸索出成本低廉,操作简单,环境友好适合工业化生产的合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成方法。 本研究的基本思路: 以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,硼氢化钠为还原剂,乙醇为溶剂来进行还原反应得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯。

科学性、先进性及独特之处

1、以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,此原料价廉易得,比现有的工艺所用氰化钠容易购得,且没有毒性。 2、硼氢化钠为还原剂反应条件温和,容易控制。 3、乙醇为溶剂价格便宜,且无毒,回收率高。

应用价值和现实意义

奥拉西坦是一种作用于脑干网状结构胆碱能的益智药。国内自1998年上市以来得到了广泛的应用,目前有胶囊剂、注射剂等品种。作为新上市的药品,奥拉西坦原料药合成路线众多,其收率与质量也各不一样。常用4-氯-3-羟基丁酸乙酯来合成。奥拉西坦每年有40亿的制剂销售额,可见其用量之大。所以研究4-氯-3-羟基丁酸乙酯的低廉实用合成方法也就愈加显得迫在眉睫。

学术论文摘要

我们以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料,硼氢化钠为还原剂,并考察了分别从反应溶剂、反应温度、反应时间、反应浓度等四个方面。最终得出最佳反应条件为以乙醇为溶剂,在0℃下、10%的浓度、反应2h,还原得到(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的收率最高,经过精馏得到纯度为98%以上的精制品。总收率在70%左右。

获奖情况

鉴定结果

申报者学习勤奋,具有较强的动手能力和独立思考问题能力,具有良好的协作能力,所申报情况属实,同意申报。

参考文献

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同类课题研究水平概述

目前国内生产(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的合成方法为用氰化钠和环氧氯丙烷反应得到(R,S)-4-氯-3-羟基丁腈,而后在盐酸乙醇溶液中醇解后得到(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯。此方法用到了剧毒氰化钠,对环境不友好,容易发生中毒事故。 国外亦有用硼氢化钠,在四氢呋喃中还原4-氯-乙酰乙酸乙酯得到产品(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的,但此方法用到了价格较高的四氢呋喃,是生产的成本大大提高,且四氢呋喃的沸点较低易挥发,损失严重,所以也不适合工业化生产。 现还有以水为溶剂,以氢气为还原剂来还原4-氯-乙酰乙酸乙酯来合成(R,S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的,但此方法需要高压,对设备要求苛刻,危险性增大,成本也随之增大。
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