基本信息
- 项目名称：
- 一种新型的2-芳基腈类合成方法及其导向的医药化学品绿色化生产路线
- 来源：
- 第十二届“挑战杯”作品
- 小类：
- 能源化工
- 大类：
- 科技发明制作A类
- 简介：
- 2-芳基腈类是重要的精细化学品。绿色、安全、高效的制备该类化合物在传统有机化学上缺乏通用的方法。开发出高效的2-芳基腈类化合物合成方法对于有机精细化学品生产工艺的改良，尤其是医药精细化学品具有自主知识产权的合成工艺的开发等都具有重要意义。本作品发展了一种新型通用且高效、清洁的2-芳基腈类化合物合成方法，并将该方法应用到了精细化工中间体、药物中间体以及商品化药物的合成生产中。
- 详细介绍：
- 2-芳基腈类、酯类及其衍生物是重要的精细化学品，在医药及其中间体合成、农药杀虫剂制造、材料制造工业上都是重要的化合物。然而该类化合物的传统合成方法存在原子经济性差、反应适用面窄、试剂毒性高、生产废弃物多、污染严重等一系列问题。如何绿色、清洁、安全、高效的制备该类化合物在传统有机化学上缺乏通用的方法。开发出高效的2-芳基腈类、酯类化合物及其衍生物的绿色化合成方法对于有机精细化工生产工艺的改良，尤其是医药精细化学品具有自主知识产权的合成工艺的开发，以及新药研发都具有重要意义。鉴于目标分子的重要性，本作品发展了一种新型高效、清洁且通用的2-芳基腈类（酯类）化合物及其衍生物的合成方法，并将该方法应用到了精细化工中间体、药物中间体以及商品化药物的合成生产中。
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作品专业信息
设计、发明的目的和基本思路、创新点、技术关键和主要技术指标
- 目的：鉴于目标分子在有机精细化工和制药工业上的重要性，开发出一种可以满足有机精细化工生产需要的新型2-芳基腈类（酯类）合成方法。将新方法应用在医药中间体以及商品化非专利药物的合成中，开发出具有自主知识产权的原料药生产工艺路线。意义：制药工业与有机合成密切相关，开发出新型实用的有机合成方法对于制药工业具有重要意义。本作品的技术关键和指标可以从四处阐述：其一，开发出了使用廉价氰乙酸盐衍生物为原料，并避免了剧毒试剂使用的2-芳基腈类高效绿色制备方法。其二，该新方法具有非常广谱的底物适用面和优秀的官能团兼容性，成为合成2-芳基腈的通用方法，为复杂有机精细化学品的合成提供了有力手段。其三，开发出了使用商品化催化剂的适用于放大规模生产的催化体系。其四，新方法已经应用在布洛芬家族商品化药物和新一代乳腺癌治疗药物的制备工艺改良上，开发出了具有自主知识产权的药物合成工艺。
科学性、先进性
- 合成方法的论文已经发表在国际著名杂志《德国应用化学》上(Angew. Chem. Int. Ed. 影响因子IF = 11.8). 杂志审稿人对该文在合成化学上的意义以及该方法的应用前景和经济效益给予了充分肯定。 Angewandte 审稿人评语： 译文1: 虽然需要140度的高温, 反应却可以以高收率得到各种各样的腈，这样这个方法相比已有方法是一个意义重大的改进，这个方法真是棒极了。 译文2: 相比Hartwig和Verkade教授的方法，这个方法使用的是更加易于得到的反应原料（比如： 氰乙酸基本一文不值，但是Hartwig方法的TMSCH2CN 却要高于1美元1毫摩尔（1mmol约113毫克）。这真是一个不错的进步，我预言这个方法会被广泛使用。
获奖情况及鉴定结果
- 作品相关的论文发表在国际著名化学杂志《德国应用化学》上(Angew. Chem. Int. Ed. 影响因子IF = 11.8)，参赛者为论文第一作者。作品方法在医药精细化学品合成的应用上，已申请发明专利6项，参赛者为第一发明人。作品获得第四届“合锻集团”挑战杯安徽省大学生课外学术科技作品竞赛一等奖
作品所处阶段
- 相关学术论文已经公开发表，相关专利已经授权相关企业研发生产。
技术转让方式
- 使 用 权 转 让
作品可展示的形式
- 图片图纸样品
使用说明,技术特点和优势,适应范围,推广前景的技术性说明,市场分析,经济效益预测
- 许多制药公司和精细化学品生产企业对于新的清洁高效生产工艺有殷切的渴望，对于现有生产工艺的改进有强烈的需求。新方法操作简单易行，羧酸盐原料廉价安全，避免了剧毒危险品试剂的储备使用，钯催化剂已经商品化，反应导向的生产工艺收率高，条件相对温和，污染排放低，原子利用率高，且具有广谱的底物适用面。Angew审稿人在经济优势上对我们的方法也给予了充分肯定。目前新方法已经在布洛芬家族一系列药物的合成中展现出应用价值，新方法还可以导向阿斯利康公司的乳腺癌治疗药物阿那曲唑（09年世界销售额19.2亿美金）的新型生产工艺，该工艺专利已授权相关企业进行研发生产。
同类课题研究水平概述
- 2-芳基腈类和酯类在药物化学中是重要的化合物，在药物中间体及原料药结构中广泛存在。同时2-芳基腈类和酯类的衍生物可以方便的转化为其它结构的生理活性分子。如乳腺癌治疗药阿那曲唑由阿斯利康公司开发和生产销售，09年世界销售额19.22亿美金。Naproxen、Flurbiprofen、Felbinac、Ketoprofen、Ibuprofen等布洛芬家族药物是临床上广泛使用的消炎镇痛药，具有很大的年需求量。合成2-芳基腈类和酯类化合物及其衍生物的广谱、通用、绿色化新方法的开发以及应用研究在合成制药上具有重要的实际意义，对于我国自主知识产权药物研发，以及专利过保护期药物合成路线的改进具有重要意义。传统有机合成化学中2-芳基取代腈的合成方法条件苛刻，往往通过刺激性2-溴代芳烃和剧毒氰化钾的使用，底物适用面及其狭窄，原子经济性很差，运用到工业生产上造成的污染问题较为严重，且对于很多具有官能团取代和2-位含有取代基的衍生物的合成都无能为力。美国伊利诺伊大学（UIUC）的J. F. Hartwig教授 和美国麻省理工学院（MIT）的S. L. Buchwald教授带领的研究小组，在过去的十年间开发了一类新型的钯催化芳基化反应Buchwald-Hartwig反应（Chem. Rev. 2010, 110, 1082–1146），在药物合成中发挥了重要的价值，并且对相关合成方法和催化体系进行了专利保护，同时对于Buchwald-Hartwig反应在一些上市药物的合成如Flurbiprofen，Naproxen中的应用更是进行了严格的专利保护。值得提出的是，对于2-芳基腈类化合物的合成一直是一个难点。日本的Migita教授曾在多年前就试图通过剧毒的乙腈锡试剂来合成芳基乙腈，然而效果不佳且适用面狭窄(Chem. Lett. 1984, 1511-1512)。在Hartwig的研究中, 腈类化合物的选择性单芳基化一直是一个难以克服的困难(J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 9330-9331), 所以他不得不考虑空气敏感、价格昂贵的腈烷基类锂试剂和锌试剂以及硅试剂（TMSCH2CN）和剧毒氟化物的搭配组合。（J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15824-15832）。
